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薬品だけで皮膚の細胞を心臓の細胞に変えることに成功

ウイルスなどを用いた形質導入や形質変換などの遺伝的な操作を行わず、試薬だけで細胞を変換することに成功したという論文がGladstone instituteよりありました。scienceとcell stem cellから公開されました。scienceの方では皮膚の細胞を心筋に、cell stem cellでは神経幹細胞へと変換できたそうです。今回は両方を簡単に紹介します。

以前からも皮膚の細胞を心筋や神経幹細胞に変換するすることは可能でした。しかしそれには遺伝的な操作が必要なのですが、これが非常にめんどくさいし、結構お金もかかる。しかもiPS細胞を作るの使われるc-Mycなどはがん遺伝子として悪名高く、点変異を引き超す確率も高く、安全性の心配もあります(iPSの臨床試験の一例目は成功しています。ちなみに二例目はほんのごくわずかな変異があり、念のため取りやめました。この判断が正しいという意見と慎重すぎるという意見で論争があったのはまた別のお話し)。そこで簡単、安全な小分子を混ぜるだけで細胞種を変換で来たらいいのにという需要は以前からありました。そして今回その手段を開発したのです。

まずscienceの方では、心筋のマーカー遺伝子(alpha myosin heavy chain)のプロモーターで制御されるGFPを用意し、皮膚の細胞に導入します。そしてそこへ細胞のリプログラミングを誘導または促進する試薬と、心筋新生を誘導する試薬を様々なパターンで混ぜていき、スクリーニングを行いました。はじめは89種の試薬を使い、様々な組み合わせを確かめていきました。最終的に残った化合物が以下の9個。
CHIR99021 – GSK3 inhibitor that activates the Wnt pathway
A83-01 – TGF-beta receptor inhibitor that inhibits TGF-beta signaling 
BIX01294 – GLP and G9a histone lysine methyltransferase inhibitor 
AS8351 – Histone demethylase inhibitor 
SC1 – ERK inhibitor 
Y27632 – ROCK inhibitor 
OAC2 – Reprogramming booster 
SU16F and JNJ10198409 – PDGF receptor inhibitors
20~30日間の培養後、遺伝子発現、エピゲノム、電気生理学的な特徴を調べていくと、通常の心筋と非常によく似ていたそうです。

cell stem cellの方でも同様に皮膚の細胞からスタートです。こちらはクロマチン修飾因子、シグナルパスウェイ調節因子、成長因子を使用し、スクリーニングを行いました。
CHIR99021 – GSK3 inhibitor that activates the Wnt pathway 
LDN193189 – Inhibitor of BMP type I receptor ALK2/3 that prevents Smad phosphorylation 
A83-01 – TGF-beta receptor inhibitor that inhibits TGF-beta signaling 
Retinoic Acid – Enhances neural differentiation 
Hh – Smo agonist that can promote neural differentiation 
RG108 – DNA methyltransferase inhibitor 
Parnate – Histone demethylase inhibitor 
SMER28 – Autophagy modulator
こちらも10日ほどの培養すると、マーカー遺伝子の発現や、自己複製能、in vivo及びin vitroでmpニューロン、アストロサイト、オリゴデンドライトへの分化などの点で、本来の神経幹細胞とよく似ていたそうです。

これまでの方法と比較して、再生医療を行う上での安全性やコストの面で大きなアドバンテージとなるでしょう。今後効率の向上し、他の種類の細胞を作り出すが可能になれば再生医療において主流になる可能性が高いと思います。

今回紹介した論文


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