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コレステロールの代謝調整による新たなガン治療法

またしばらくサボってました。


現在、日本では亡くなる方の約30%の方がガンによるものだそうです。様々な手術法や、抗ガン剤、検査方法なども開発されているにもかかわらず、がんで亡くなる方の割合は増えているそうです。数年前からガンの治療方法として、体内にあるCD8+T細胞などの免疫細胞にがんを排除させる、ガンの免疫療法が注目されています。有名なものではPD-1というT細胞表面にあるタンパク質に注目した治療法です。PD-1が刺激されるとT細胞の抗原への攻撃が抑えられるため、ガン細胞はPD-1のリガンドを発現し、PD-1を刺激し、免疫細胞の攻撃を抑えているということが知られています。そこで、抗PD-1の抗体を用いて、免疫細胞の攻撃力が抑えられない様にするという研究が行われています。今回紹介する研究ではこれとは別に、コレステロールの代謝がCD8+T細胞の攻撃力にとって重要な役割を担っていることを報告しています。

 

コレステロールというと、生活習慣病の原因になる体に悪いものと思う人もいるかもしれませんが、本来細胞の膜を作るために欠かせないもので、免疫細胞にとってはT細胞のシグナル活性や機能を制御する非常に重要な物質です。この論文ではまず、CD8T細胞は活性化するとコレステロールレベルとともにコレステロールのエステル化を行う遺伝子ACAT1の発現が増加していることを発見しました。次にACAT1の効果を阻害する化合物やCD8T細胞のみでACAT1をノックアウトする条件付ノックアウトマウス(conditional knockout)を使用し、IFNGなどのインターフェロンが活性化しており、コレステロールのエステル化がCD8T細胞の免疫機能を調整していることが分かりました。さらに、皮膚及び肺のメラノーマモデルをACAT1条件付ノックアウトに注入し、寿命等を調べると、CD8+T細胞が強く活性化しており、寿命も延びることを発見しました。免疫力活性化のメカニズムを調べてみると、 TCR signallosomeが大きくなることと、より効率的に免疫シナプス(T細胞と抗原提示細胞とが接着するとできる、細胞をつなぐ接着分子のことで、活性化に重要なもの)が作られることにより免疫力が増加するということが分かりました。最後にがん治療への可能性を探るため、AvasimibeというACAT1阻害剤を使用してみたところ、avasimibeだけでも良い結果が得られましたが、抗PD-1抗体と組み合わせることでさらに良い結果が得られました。

 

Avasimibeは過去に臨床実験も行われ、安全性も評価されているそうで、実用段階までは比較的早いかもしれません。完璧に治るというわけではないでしょうが、新たなアプローチとして期待されます。


元の論文

Potentiating the antitumour response of CD8+ T cells by modulating cholesterol metabolism

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